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一、中国原发性肺癌诊疗规范(2015 年版)
2017-01-21 | 浏览次数: | 作者:admin | 来源:未知

  一、概述

  (一)前言

  原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。全国肿瘤登记中心 2014 年发布的数据显示,2010 年,我国新发肺癌病例 60.59 万(男性 41.63 万,女性 18.96 万),居恶性肿瘤首位(男性首位,女性第 2 位),占恶性肿瘤新发病例的 19.59%(男性 23. 03%,女性 14. 75%)。

  肺癌发病率为 35. 23/10 万(男性 49.27/10 万,女性 21.66/10 万)。同期,我国肺癌死亡人数为 48.66 万(男性 33.68 万,女性 16.62 万),占恶性肿瘤死因的 24.87%(男性 26. 85%,女性 21. 32%)。肺癌死亡率为 27. 93/10 万(男性 39. 79/10 万,女性 16.62/10 万)。

  在高危人群中开展肺癌筛查有益于早期发现早期肺癌,提高治愈率。低剂量 CT(low-dose computedtomography,LDCT) 发现早期肺癌的敏感度是常规胸片的 4-10 倍,可以早期检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示,LDCT 年度筛查能发现 85% 的 I 期周围型肺癌,术后 10 年预期生存率达 92%。

  美国全国肺癌筛查试验证明,LDCT 筛查可降低 20% 的肺癌死亡率,是目前最有效的肺癌筛查工具。我国目前在少数地区开展的癌症筛查与早诊早治试点技术指南中推荐采用 LDCT 对高危人群进行肺癌筛查。

  美国国立综合癌症网络 (NationalComprehensive Cancer Network,NCCN) 指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史(现在和既往)、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(慢阻肺或肺结核)、烟雾接触史(被动吸烟暴露)。

  风险状态分 3 组:(1)高危组:年龄 55~ 74 岁,吸烟史≥30 包年,戒烟史<15 年(1 类);或年龄≥50 岁,吸烟史≥20 包年,另外具有被动吸烟除外的项危险因素(2B 类)。(2) 中危组:年龄≥50 岁,吸烟史或被动吸烟接触史≥20 包年,无其他危险因素。(3)低危组:年龄<50 岁,吸烟史<20 包年。NCCN 指南建议高危组进行肺癌筛查,不建议低危组和中危组进行筛查。

  为进一步规范我国肺癌的诊疗行为,提高医疗机构肺癌的诊疗水平,改善肺癌患者的预后,保障医疗质量和医疗安全,国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,在原卫生部《原发性肺癌诊疗规范(2010 版)》的基础上进行了更新,制订了本规范。

  (二)临床表现

  1.肺癌早期可无明显症状,当病情发展到一定程度时,常出现以下症状:(1) 刺激性干咳。(2) 痰中带血或血痰。(3) 胸痛。(4) 发热。(5) 气促。当呼吸道症状超过 2 周,经对症治疗不能缓解,尤其是痰中带血、刺激性干咳,或原有的呼吸道症状加重,要高度警惕肺癌存在的可能性。

  2.当肺癌侵及周围组织或转移时,可出现如下症状:

  (1) 肿瘤侵犯喉返神经出现声音嘶哑。

  (2) 肿瘤侵犯上腔静脉,出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现。

  (3) 肿瘤侵犯胸膜引起胸膜腔积液,往往为血性;大量积液可以引起气促。

  (4) 肿瘤侵犯胸膜及胸壁,可以引起持续剧烈的胸痛。

  (5) 上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织,如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等,产生剧烈胸痛,上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍,同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现。

  (6) 近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。

  (7) 持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应考虑骨转移的可能。

  (8) 右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应考虑肝转移的可能。

  (9) 皮下转移时可在皮下触及结节。

  (10) 血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。

  (三)体格检查

  1.多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。

  2.患者出现原因不明、久治不愈的肺外征象,如杵状指(趾)、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。

  3.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Horner 征、Pancoast 综合征等提示局部侵犯及转移的可能。

  4.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。

  (四)影像学检查

  肺癌的影像检查方法主要包括:X 线胸片、CT、磁共振成像 (magnetic resonance imaging,MRI)、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描(positronemission tomography/computed tomography, PET-CT) 等方法。主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。在肺癌的诊治过程中,应根据不同的检查目的,合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。

  1.胸部 X 线检查:胸片是肺癌治疗前后基本的影像学检查方法,通常包括胸正、侧位片。当对胸片基本影像有疑问,或需要了解胸片显示影像的细节,或寻找其他对影像诊断有帮助的信息时,应有针对性地选择进一步的影像检查方法。

  2.胸部 CT 检查:胸部 CT 能够显示许多在 X 线胸片上难以发现的影像信息,可以有效地检出早期周围型肺癌,进一步验证病变所在的部位和累及范围,也可鉴别其良、恶性,是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像手段。

  对于肺癌初诊患者胸部 CT 扫描范围应包括双侧肾上腺。对于难以定性诊断的胸部病变,可采用 CT 引导下经皮肺穿刺活检来获取细胞学或组织学诊断。对于高危人群的肺癌筛查,推荐采用胸部 LDCT 扫描。

  CT 和薄层重建是肺结节最主要的检查和诊断方法。对于肺内≤2 cm 孤立性结节,应常规进行薄层重建和多平面重建;对于初诊不能明确诊断的结节,视结节大小、密度不同,给予 CT 随诊间隔;随诊中关注结节大小、密度变化,尤其是部分实性结节中的实性成分增多和非实性结节中出现实性成分。

  3.MRI 检查:MRI 检查在胸部可选择性地用于以下情况:判定胸壁或纵隔是否受侵;显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系;区分肺门肿块与肺不张、阻塞性肺炎的界限;对禁忌注射碘造影剂的患者,是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法;对鉴别放疗后纤维化与肿瘤复发亦有一定价值。

  MRI 特别适用于判定脑、脊髓有无转移,脑增强 MRI 应作为肺癌术前常规分期检查。MRI 对骨髓腔转移敏感度和特异度均很高,可根据临床需求选用。

  4.超声检查:主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移,也用于双侧锁骨上窝淋巴结的检查;对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变,可鉴别其囊、实性以及进行超声引导下穿刺活检;超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取定位。

  5.骨扫描检查:用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时,对可疑部位进行 MRI、CT 或 PET-CT 等检查验证。

  6.PET-CT 检查:有条件者推荐使用。是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。

  (五)内窥镜检查

  1.支气管镜检查:支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法,包括支气管镜直视下刷检、活检、针吸以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。

  2.经支气管针吸活检术 (transbronchial needle aspiration,TBNA) 和超声支气管镜引导的经支气管针吸活检术(endobronchial ultrasound-guided transbronchialneedle aspiration,EBUS-TBNA):可以穿刺气管或支气管旁的淋巴结和肿块,有助于肺癌诊断和淋巴结分期。传统 TBNA 根据胸部 CT 定位操作,对术者要求较高,不作为常规推荐的检查方法,有条件的医院应当积极开展。EBUS-TBNA 实时进行胸内病灶的穿刺,对肺癌病灶及淋巴结转移能够获得精确病理及细胞学诊断,且更具有安全性和可靠性。

  3.经支气管肺活检术 (transbronchial lungbiopsy,TBLB):可在 X 线、CT、气道超声探头、虚拟支气管镜、电磁导航支气管镜和细支气管镜引导下进行,适合诊断中外 2/3 的肺外周病变 (peripheralpulmonary lesions,PPL),在诊断 PPL 的同时检查了管腔内情况,是非外科诊断肺部结节的重要手段。

  4.纵隔镜检查:作为确诊肺癌和评估淋巴结分期的有效方法,是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。

  5.胸腔镜检查:可以准确地进行肺癌诊断和分期,对于 TBLB 和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术 (transthoracic needle aspiration,TTNA) 等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌,尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶楔形切除,可达到明确诊断及治疗目的。

  对于中晚期肺癌,胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检,胸水及心包积液的组织和细胞学检查,为制订全面治疗方案和个体化治疗方案提供可靠依据。

  (六)其他检查技术

  1.痰细胞学检查:是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一。

  2. TTNA: 可在 CT 或超声引导下进行胸内肿块或淋巴结的穿刺。

  3.胸腔穿刺术:胸腔穿刺术可以获取胸腔积液,进行细胞学检查。

  4.胸膜活检术:对于诊断不明的胸腔积液,胸膜活检可以提高阳性检出率。

  5.浅表淋巴结及皮下转移结节活检术:对于伴有浅表淋巴结肿大及皮下转移结节者,应常规进行针吸或活检,以获得病理学诊断。

  (七)实验室检查

  1.实验室一般检测:患者在治疗前,需要行实验室常规检测,以了解患者的一般状况以及是否适于采取相应的治疗措施。(1) 血常规检测;(2) 肝肾功能等检测及其他必要的生化检查;(3) 如需进行有创检查或手术治疗的患者,还需进行必要的凝血功能检测。

  2.血清学肿瘤标志物检测:目前美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen,CEA),神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE),细胞角蛋白片段 19(cytokeratinfragment,CYFRA21-I) 和胃泌素释放肽前体 (pro-gastrin-releasing peptide,ProGRP),以及鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC) 等。以上肿瘤标志物联合使用,可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。

  (1) 辅助诊断:临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物,行辅助诊断和鉴别诊断,并了解肺癌可能的病理类型。①小细胞肺癌 (small cell lung cancer,SCLC):NSE 和 ProGRP 是诊断 SCLC 的理想指标。②非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC):在患者的血清中,CEA、SCC 和 CYFRA21-1 水平的升高有助于 NSLCL 的诊断。SCC 和 CYFRA21-I 一般认为其对肺鳞癌有较高的特异性。若将 NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA 和 SCC 等指标联合检测,可提高鉴别 SCLC 和 NSCLC 的准确率。

  (2) 疗效监测:治疗前(包括手术前、化疗前、放疗前和分子靶向治疗前)需要进行首次检测,选择对患者敏感的 2-3 种肿瘤标志物作为治疗后疗效观察的指标。患者在接受首次治疗后,根据肿瘤标志物半衰期的不同可再次检测。SCLC 患者在接受化疗后 NSE 和 ProGRP 较之前升高,提示可能预后不良,或生存期较短;而治疗后明显下降则提示预后可能较好。仅有血清标志物升高而没有影像学进展的依据时,不要改变肺癌原有的治疗策略。

  (3) 随访观察:建议患者在治疗开始后 1-3 内,应每 3 个月检测 1 次肿瘤标志物;3-5 年内每半年 1 次;5 年以后每年 1 次。随访中若发现肿瘤标志物明显升高(超过 25%),应在 1 个月内复测 1 次,如果仍然升高,则提示可能复发或存在转移。NSE 和 ProGRP 对 SCLC 的复发有较好的预测价值,超过 50% 的患者复发时 NSE 和 ProGRP 水平升高(定义:连续 2 次 NSE 和 ProGRP 升高水平较前次测定增加 >10%,或 1 次测定较之前增加 >50%);对于 NSCLC 患者,术后 CEA 水平仍升高提示预后不良,应密切随访。

  (4) 注意事项:①肿瘤标志物检测结果与所使用的检测方法密切相关,不同检测方法得到的结果不宜直接比较。在治疗观察过程中,如果检测方法变动,必须使用原检测方法同时平行测定,以免产生错误的医疗解释。②各实验室应研究所使用的检测方法,建立适当的参考区间(表 1)。

  二、病理诊断评估

  (一)肺癌的标本固定标准

  使用 4% 甲醛固定液,避免使用含有重金属的固定液,固定液量应为所固定标本体积≥10 倍,常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过 30 min。活检标本直接放入固定液,肺叶或全肺切除标本可从支气管注入足量固定液,也可插入探针沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织固定。固定时间:支气管镜活检标本为 6-24 h;手术切除标本为 12-48 h。

  细胞学标本(痰液、胸水)固定应采用 95% 乙醇固定液,时间不宜少于 15 min,或采用非妇科液基细胞学固定液(固定时间和方法可按说明书进行操作);当需制成脱落细胞蜡块时,则可用 95% 乙醇固定,时间≥2 h。

  (二)标本大体描述及取材要求

  活检标本核对无误后将送检组织全部取材。

  1.局部肺切除标本:

  (1) 去除外科缝合线或金属钉。

  (2) 记录标本的大小以及胸膜表面的情况。

  (3) 垂直切缘切取肺实质组织块,描述肿块的大小、切面情况(伴有无出血、坏死、空洞形成)及其与胸膜和肺实质的关系,以及肿块边缘与切缘的距离。

  (4) 根据病变的部位和大小切取肿瘤、肿瘤与胸膜、肿瘤与肺实质切缘等部位,当肿瘤<3 cm 时需将瘤体全部取材。

  (5) 切取非肿瘤部位肺组织。

  2.肺叶切除标本:

  (1) 检查肺的五大基本结构:气道、肺实质、胸膜、血管和淋巴结。测量大小,以肺门给标本定位。

  (2) 取支气管切缘、血管切缘及肿瘤与胸膜最近处,或与其他肺叶的粘连处。

  (3) 查找肺门淋巴结。

  (4) 按照肿瘤的部位和状态,可有 2 种选择:一是沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织(可借助于插入气管内的探针)的标本,打开支气管及其分支,以便最好地暴露病变与各级支气管及周围肺组织的结构关系。二是对主支气管内注入甲醛的标本,每隔 0.5-1.0cm 切开,切面应为额平面,垂直于肺门。

  (5) 描述肿瘤大小、切面情况(伴有无出血、坏死、空洞形成)、在肺叶和肺段内的位置以及与支气管的关系、病变范围(局灶或转移)和远端或局部继发性改变。取材块数依据具体病变大小 (<3 cm 的肿瘤应全部取材)、具体部位、是否有伴随病变而定(与临床分期相关),应包含肿瘤与胸膜、肿瘤与叶或段支气管(以标本而不同)、肿瘤与周围肺或继发病变、肿瘤与肺断端或支气管断端等;跨叶标本取材还应包括肿瘤与所跨叶的关系部分。临床送检 N2 或其他部位淋巴结应全部计数取材。

  推荐取材组织块体积不大于 2.5 cm×1.5 cm×0.3 cm。

  (三)取材后标本处理原则和保留时限

  取材剩余组织保存在标准固定液中,并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度,以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发 1 个月后,未接到临床反馈信息,未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后,由医院自行处理。

  (四)组织病理诊断

  小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型,对于形态学不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化染色尽可能进行亚型分类,尽量避免使用非特殊类型 (NSCLC-NOS) 的诊断。

  手术切除大标本肺癌组织学类型应根据国际最新病理分类标准(201 1 年国际多学科肺腺癌分类或即将更新的 WHO 肺癌分类标准版本)。

  原位腺癌、微小浸润性腺癌和大细胞癌不能在小活检标本、术中冰冻病理诊断中完成,需手术切除标本肿瘤全部或充分取材后方可诊断。

  (五)病理报告内容

  临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管(不同类型标本)或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。

  诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型、累及范围(支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺内播散灶、淋巴结转移情况等)、切缘及必要的特殊染色、免疫组化结果或分子病理检测结果。包含的信息应满足临床分期的需要,并给出 pTNM 分期。

  (六)免疫组化、特殊染色和分子病理检测 腺癌与鳞状细胞癌鉴别的免疫组化标记物宜选用 TTF-1、Napsin-A、p63、P40 和 CK5/6;神经内分泌肿瘤标记物宜选用 CD56、Syn、CgA、Ki-67 和 TTF-1,在具有神经内分泌形态学特征基础上,至少有一种神经内分泌标记物明确阳性,阳性细胞数应 > 10% 肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤;细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS 特殊染色;可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。

  对于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌,应在诊断的同时常规进行表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR) 基因突变和间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK) 融合基因等检测,检测前应有送检标本的质控(包括亚型确认及样本量确认)。检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡块,检测方法推荐使用获国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂。

  三、分期

  (一)NSCLC

  NSCLC 的 TNM 分期采用国际肺癌研究协会 (International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC) 2009 年第七版分期标准 (IASLC 2009)。

  (二)SCLC

  对于接受非手术治疗的患者采用美国退伍军人肺癌协会的局限期和广泛期分期方法,对于接受外科手术的局限期 SCLC 患者采用 IASLC 2009 年第七版分期标准。

  四、治疗

  (一)治疗原则

  应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则,即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式,有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段,以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。

  (二)外科手术治疗

  1.手术治疗原则:解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段,也是目前临床治愈肺癌的重要方法。肺癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。应力争完全性切除,以期达到完整地切除肿瘤,减少肿瘤转移和复发,并且进行精准的病理 TNM 分期,力争分子病理分型,指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则。

  (1) 全面的治疗计划和必要的影像学检查(临床分期检查,特别是精确的 N 分期)均应当在手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。

  (2) 尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除,同时尽量保留有功能的正常肺组织。

  (3)电视辅助胸腔镜外科 (video-assistedthoracic surgery,VATS) 是近年来已经成熟的胸部微创手术技术,在没有手术禁忌证的情况下,推荐使用 VATS 及其他微创手段。

  (4) 根据患者身体状况,可行解剖性肺切除术(肺叶切除、支气管及血管袖状肺叶切除或全肺切除术)。如果身体状况不允许,则行亚肺叶切除,其中首选解剖性肺段切除,也可行楔形切除。

  (5) 解剖性肺段切除术或肺楔形切除术的指征为:

  ①患者高龄或低肺功能,或有行肺叶切除术的主要风险;

  ②CT 提示肺内周围型病变(指位于肺实质外侧 1/3),且病变直径≤2 cm,并具备以下一个特征:病理证实为腺癌;CT 随诊 1 年以上高度可疑癌;CT 提示磨玻璃样影中实性成份≤50%。

  ③切除肺组织切缘距离病变边缘≥2 cm 或切缘距离≥病变直径,术中快速病理为切缘阴性;

  ④在决定亚肺叶切除术之前,应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。目前,早期肺癌亚肺叶切除术式尚属临床研究阶段,鼓励参与临床研究,不能作为标准术式推广。

  (6) 完全性切除手术(R0 手术)除完整切除原发病灶外,应当常规进行系统性肺门和纵隔各组淋巴结(N1 和 N2 淋巴结)切除,并标明位置送病理学检查。最少对 3 个纵隔引流区(N2 站)的淋巴结进行清扫或采样,尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸淋巴结清除范围为:2R、3a、3p、4R、7-9 组淋巴结和周围软组织,左胸淋巴结清除范围为:4L、5-9 组淋巴结和周围软组织。

  (7) 通常情况下术中应依次处理肺静脉、肺动脉,最后处理支气管,或依据术中实际情况决定处理顺序。

  (8) 支气管袖状肺叶切除术是在术中快速病理检查保证(包括支气管、肺动脉或静脉断端)切缘阴性的情况下,尽可能保留更多肺组织及肺功能所行的切除范围,术后患者生活质量优于全肺切除术患者。

  (9) 肺癌完全性切除术后 6 个月复发或孤立性肺转移者,在排除肺外远处转移及心肺功能等机体状况允许的情况下,可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。

  (10) 心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的 I 期和Ⅱ期的 NSCLC 患者,可选择根治性放射治疗、射频消融治疗和药物治疗等。

  2.手术适应证:(1)I、Ⅱ期和部分ⅢA 期 (T1-2N2M0;T3N1-2M0;T4N0-1M0 可完全性切除)NSCLC 和 I 期 SCLC(T1-2N0M0)。(2) 部分Ⅳ期 NSCLC,有单发对侧肺转移,单发脑或肾上腺转移者。(3)临床高度怀疑肺癌的肺内结节,经各种检查无法定性诊断,可手术探查。

  3.手术禁忌证:(1) 全身状况不佳,心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。(2) 绝大部分诊断明确的Ⅳ期、大部分ⅢB 期和部分ⅢA 期 NSCLC。

  (三)放射治疗

  肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。

  1.放疗的原则:

  (1) 根治性放疗适用于 Karnofsky 功能状态评分标准评分≥70 分的患者,包括因医源性或(和)个人因素不能手术的早期 NSCLC、不可切除的局部晚期 NSCLC 和局限期 SCLC。

  (2) 姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于 NSCLC 单发脑转移灶手术切除患者可以进行术后全脑放疗,广泛期 SCLC 的胸部放疗。

  (3) 辅助放疗适应于术前放疗、术后放疗切缘阳性(R1 和 R2)的患者;外科探查不够的患者或手术切缘近者;对于术后 pN2 阳性的患者,鼓励参加术后放疗的临床研究。

  (4) 术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。

  (5) 预防性放疗适用于全身治疗有效的 SCLC 患者全脑放疗。

  (6) 同步放化疗适用范围:不能手术的ⅢA 及ⅢB 期患者,建议同步放化疗方案为 EP 方案(足叶乙甙 + 顺铂)、NP 方案(长春瑞滨 + 顺铂)和含紫杉类方案。如果患者不能耐受,可以行序贯化放疗。

  (7) 接受放化疗的患者,潜在毒副反应会增大,治疗前应当告知患者。放疗设计和实施时,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护。治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。

  (8) 采用三维适形放疗、调强放疗技术或图像引导放疗等先进的放疗技术,建议在具有优良的放射物理技术条件下,开展立体放射治疗 (stereotacticbody radiation therapy, SBRT).

  (9) 放疗靶区勾画时,推荐增强 CT 定位或 PET-CT 定位。可以参考 PET-CT 的肿瘤生物影像,在增强 CT 定位影像中勾画肿瘤放疗靶区。

  (10) 接受放疗或放化疗的患者,治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。

  2.NSCLC 放疗的适应证:放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期 NSCLC 患者的根治性治疗、可手术患者的术前及术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗和晚期不可治愈患者的重要姑息治疗手段。

  I 期 NSCLC 患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时,大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段,推荐 SBRT。分割原则应是大剂量、少分次、短疗程,分割方案可根据病灶部位、距离胸壁的距离等因素综合考虑,通常给予总剂量≥100 Gy。制订 SBRT 计划时,应充分考虑、谨慎评估危及器官组织如脊髓、食管、气管、心脏、胸壁及臂丛神经等的放疗耐受剂量。

  对于接受手术治疗的 NSCLC 患者,如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性(pN2 期),除了常规接受术后辅助化疗外,建议加用术后放疗,建议采用先化疗后序贯放疗的顺序。对于切缘阳性的 pN2 期肿瘤,如果患者身体许可,建议采用术后同步化疗。对切缘阳性的患者,放疗应当尽早开始。

  对于因身体原因不能接受手术的Ⅱ-Ⅲ期 NSCLC 患者,如果身体条件许可,应当给予适形放疗结合同步化疗。对于有临床治愈希望的患者,在接受放疗或同步放化疗时,通过更为适形的放疗计划和更为积极的支持治疗,尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。

  对于有广泛转移的Ⅳ期 NSCLC 患者,部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。当患者全身治疗获益明显时,可以考虑采用 SBRT 技术治疗残存的原发灶和(或)寡转移灶,争取获得潜在根治效果。

  3.SCLC 放疗的适应证:放化疗综合治疗是局限期 SCLC 的标准治疗。局限期患者建议初始治疗就行同步化放疗或先行 2 个周期诱导化疗后行同步化放疗。如果患者不能耐受,也可行序贯化放疗。如果病情允许,局限期 SCLC 的放射治疗应当尽早开始,可以考虑与第 1 或第 2 个周期化疗同步进行。如果病灶巨大,放射治疗导致肺损伤的风险过高的话,也可以考虑在第 3 个周期化疗时同步放疗。

  对于广泛期 SCLC 患者,远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率,延长生存期。

  4.预防性脑照射:局限期 SCLC 患者,在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐行预防性脑照射,达到部分缓解的患者也推荐行预防性脑照射。广泛期 SCLC 在化疗有效的情况下,行预防性脑照射亦可降低 SCLC 脑转移发生的风险。预防性脑照射推荐时间为所有化放疗结束后 3 周左右进行,之前应行增强脑核磁检查以排除脑转移,建议全脑放疗剂量为 25 Gy,2 周内分 10 次完成。

  SCLC 全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论,根据每例患者的情况权衡利弊后确定。

  5.晚期肺癌患者的姑息放疗:晚期肺癌患者姑息放疗的主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术,使患者更方便得到治疗,同时可以更迅速地缓解症状。

  6.治疗效果:放射治疗的疗效评价按照 WHO 实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria insolid tumors,RECIST) 进行。

  7.防护:采用常规的放疗技术,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护,以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照国际肿瘤放射治疗协作组急性放射损伤分级标准。

  (四)药物治疗

  肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向治疗。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗,应当严格掌握治疗的适应证,在肿瘤内科医师主导下进行。化疗应当充分考虑患者的病情、体力状况,评估患者可能的获益和对治疗的承受能力,及时评估疗效,密切监测并有效防治不良反应。

  化疗的适应证为:美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体力状况(performance status,PS)评分≤2 分,重要脏器功能可耐受化疗,对于 SCLC 的化疗,PS 评分可放宽到 3 分。鼓励患者参加临床试验。

  1.晚期 NSCLC 患者的药物治疗:

  (1) 一线药物治疗。含铂两药方案是标准的一线化疗方案,在化疗基础上可联合血管内皮抑素;EGFR 基因敏感突变或 ALK 融合基因阳性患者,可以有针对性地选择靶向药物治疗。目前可选用的治疗药物见表 2、3。

  对一线治疗达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和稳定)的患者,可选择维持治疗。目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞(非鳞癌)和吉西他滨;有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞(非鳞癌),对于 EGFR 基因敏感突变患者可以选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor,EGFR-TKI) 进行维持治疗。

  (2) 二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和 EGFR-TKI。EGFR 基因敏感突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用 EGFR-TKI,二线治疗时应优先应用 EGFR-TKI;对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患者,应优先考虑化疗(表 4)。

  (3) 三线药物治疗。可选择 EGFR-TKI 或参加临床试验。

  2.不能手术切除的局部晚期 NSCLC 患者的物治疗:推荐放疗、化疗联合,根据具体情况可选择同步或序贯化放疗。

  3.术后辅助治疗:完全切除的Ⅱ~Ⅲ期 NSCLC 患者,推荐含铂两药方案术后辅助化疗 4 个周期。具有高危险因素的 lB 期患者可以考虑选择性地进行辅助化疗。高危因素包括:分化差、神经内分泌、(除外分化好的神经内分泌癌)、脉管受侵、楔形切除、肿瘤直径 >4 cm、脏层胸膜受累和淋巴结清扫不充分等。

  辅助化疗一般在术后 3—4 周开始,患者术后体力状况需基本恢复正常。

  4.新辅助化疗:对可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者可选择 2 个周期的含铂两药方案行术前短程新辅助化疗。手术一般在化疗结束后 2-4 周进行。

  5.SCLC 患者的药物治疗:局限期 SCLC 患者推荐化疗、手术和放疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐 EP 方案或 EC 方案(足叶乙甙 + 卡铂)。广泛期 SCLC 患者推荐化疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐 EP 方案、EC 方案或 lP 方案(顺铂 + 伊立替康)或 IC 方案(卡铂 + 伊立替康)。

  3 个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3—6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展者可选择初始治疗方案。常用的 SCLC 化疗方案见表 5。

  6.化疗的原则:

  (1) Karnofsky 功能状态评分<60 ecog="">2 分的患者不宜进行化疗。

  (2) 白细胞<3.0×109/L ,中性粒细胞<1.5×109/L,血小板<6×109/L,红细胞<2×1012/L,血红蛋白<8.0 g/dl 的患者原则上不宜化疗。

  (3) 患者肝、肾功能异常,实验室指标超过正常值上限的 2 倍,或有严重并发症和感染、发热、出血倾向者不宜化疗。

  (4) 在化疗过程中,如果出现以下情况应当考虑停药或更换方案:治疗 2 个周期后病变进展,或在化疗周期的休息期间病情恶化者,应当停止原方案治疗,酌情选用其他化疗方案或治疗方式;出现美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准(4.0 版)≥3 级不良反应,对患者生命有明显威胁时,应当停药,并在下次治疗时改用其他方案。

  (5) 必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须遵循化疗的基本原则和要求。

  (6) 化疗的疗效评价按照 RECIST 标准进行。

  (五)NSCLC 的分期治疗模式

  1. I 期 NSCLC 患者的综合治疗:(1) 首选外科手术治疗,包括肺叶切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除术,可采用 VATS 或开胸等术式。(2) 对于高龄或低肺功能的部分 lA 期 NSCLC 患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门、纵隔淋巴结清除或采样术。(3) 完全切除的 IA、IB 期 NSCLC 肺癌患者不推荐常规应用术后辅助化疗、放射治疗及靶向药物治疗等。但具有高危险因素的 IB 期患者可以选择性地考虑进行辅助化疗。(4) 切缘阳性的 I 期肺癌推荐再次手术,任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗联合放疗。(5) 对于有严重的内科合并症、高龄、拒绝手术的患者可采用大分割根治性放射治疗。

  2.Ⅱ期 NSCLC 患者的综合治疗:(1) 首选外科手术治疗,解剖性肺切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(2) 对高龄或低肺功能的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(3) 完全性切除的Ⅱ期 NSCLC 患者推荐术后辅助化疗。(4) 当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上、下缘各 2 cm,受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤 5 cm。(5) 切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术,任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗联合放疗。

  3.Ⅲ期 NSCLC 患者的综合治疗:局部晚期 NSCLC 是指 TNM 分期为Ⅲ期的患者。多学科综合治疗是Ⅲ期 NSCLC 的最佳选择。局部晚期 NSCLC 分为可切除和不可切除两大类。

  (1) 可切除的局部晚期 NSCLC 包括:

  ①T3 Nl 期的 NSCLC 患者,首选手术治疗,术后行辅助化疗。

  ②N2 期 NSCLC 患者,影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大并且直径<3 cm 或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合,并且估计能完全切除的病例,应接受以外科手术治疗为主的综合治疗;有条件的医院推荐行术前纵隔镜、EBUS-TBNA 或超声内镜引导下细针穿刺活检术( EUS guided fine needle aspiration,EUS-FNA) 检查,明确 N2 分期后行术前新辅助化疗,然后行手术治疗。对于纵隔淋巴结融合、固定的患者,应行化疗、放疗或同步化放疗;治疗后 N2 降期特别是降至 N0、且经重新分期评估排除远处转移者,结合患者的机体状况,推荐手术治疗。

  ③一些 T4N0-1 期的 NSCLC 患者:(a) 相同肺叶内存在卫星结节的患者:首选治疗为手术切除,也可选择术前新辅助化疗,术后进行辅助化疗。(b) 其他可切除的 T4N0-1 期 NSCLC 患者:可酌情首选新辅助化疗,也可选择手术切除。如为完全性切除,考虑术后辅助化疗。如切缘阳性,术后行放疗和辅助化疗。

  ④肺上沟瘤的治疗:部分可手术患者,建议可考虑先行术前新辅助同步放化疗,经再评估有手术指征的患者给予手术治疗和术后辅助化疗;对于不能手术的肺上沟瘤,则行根治性放疗联合化疗。

  (2) 不可切除的局部晚期 NSCLC 患者包括:

  ①影像学检查提示纵隔融合状肿大淋巴结,纵隔镜、EBUS-TBNA 或 EUS-FNA 检查证实为阳性的 NSCLC。

  ②T4N2-3 的患者。

  ③胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者,新分期已经归类为 Ml,不适于手术切除的患者,部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。

  ④不可切除的局部晚期 NSCLC 首选治疗为同步化放疗。

  4.Ⅳ期 NSCLC 患者的治疗:Ⅳ期 NSCLC 患者在开始治疗前,应先获取肿瘤组织进行 EGFR 和 ALK 基因的检测,根据 EGFR 和 ALK 基因状况决定相应的治疗策略。Ⅳ期 NSCLC 以全身治疗为主要手段,治疗目的是提高患者生活质量、延长生存期。

  (1) 孤立性脑转移的Ⅳ期 NSCLC 患者的治疗:

  ①孤立性脑转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 患者,脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。

  ②孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 患者,肾上腺病变可考虑手术切除,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。

  ③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节,可分别按 2 个原发瘤各自的分期进行治疗。

  (2)Ⅳ期 NSCLC 患者的全身治疗:

  ①EGFR 基因敏感突变的Ⅳ期 NSCLC 患者推荐 EGFR-TKI - 线治疗,ALK 融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。

  ②EGFR 基因敏感突变和 ALK 融合基因阴性或突变状况未知的Ⅳ期 NSCLC 患者,如果 ECOGPS 评分为 0~1 分,应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类药物治疗的患者,可考虑非铂类两药联合方案化疗。

  ③ECOG PS 评分为 2 分的晚期 NSCLC 患者应给予单药化疗,但对 ECOG PS 评分 >2 分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗。

  ④目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。

  ⑤二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和 EGFR-TKI。EGFR 基因敏感突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用 EGFR-TKI,二线治疗时应优先应用 EGFR-TKI;对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患者,应优先考虑化疗。

  ⑥ECOG PS 评分 >2 分的Ⅳ期 NSCLC 患者,一般不能从化疗中获益,建议采用最佳支持治疗。

  在全身治疗基础上针对具体的局部情况,可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。

  (六)SCLC 的分期治疗模式

  1.I 期 SCLC 患者:手术 + 辅助化疗(EP 方案或 EC 方案,4-6 个周期)。术后推荐行预防性脑照射 (prophylactic cranial irradiation,PCI).

  2.Ⅱ-Ⅲ期 SCLC 患者:化、放疗联合。(1) 可选择序贯或同步化放疗。(2) 序贯治疗推荐 2 个周期诱导化疗后同步化放疗。(3) 达到疾病控制者,推荐行 PCI。

  3.Ⅳ期 SCLC 患者:化疗为主的综合治疗。一线推荐 EP 方案或 EC 方案、lP 方案、IC 方案。3 个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3-6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展可选择初始治疗方案。化疗有效患者建议行 PCI。

  五、姑息治疗

  姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量。所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难、乏力等常见躯体症状,也应包括睡眠障碍、焦虑抑郁等心理问题。

  生活质量评价应纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用生命质量测定表 EORTC QLQ-C30(V3.0) 中文版进行整体评估,还可采用生命质量测定量表 EORTC QLQ-LC13 筛查和评估肺癌患者的常见症状。疼痛和呼吸困难是影响肺癌患者生活质量的最常见症状。

  (一)疼痛

  1.评估:患者的主诉是疼痛评估的金标准,镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。首选数字疼痛分级法,儿童或有认知障碍的老年人可用脸谱法。疼痛强度分为 3 类,即轻度、中度和重度疼痛;不仅要记录患者评估当时的疼痛强度,还要了解过去 24 h 以内的最重、最轻和平均疼痛强度,了解静息和活动状态下的疼痛强度变化。

  应对疼痛进行全面评估。评估内容包括疼痛的病因、特点、性质、加重或缓解因素、疼痛对患者日常生活的影响、镇痛治疗的疗效和副作用等。推荐采用简明疼痛量表进行评估。

  评估时还要明确患者是否存在肿瘤急症所致的疼痛,以便立即进行有关治疗。常见的肿瘤急症包括:病理性骨折或承重骨的先兆骨折;脑实质、硬脑膜或软脑膜转移癌;与感染相关的疼痛;内脏梗阻或穿孔等。

  2.治疗:目标是实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡。镇痛药物可缓解 80% 以上患者的癌痛,少数患者可能需要非药物镇痛手段,包括外科手术、放疗止痛或神经阻断,故应动态评估镇痛效果,积极开展学科间的协作。

  (1) 基本原则:WHO 三阶梯止痛原则仍是目前癌痛治疗的最基本原则,其主要内容包括下述 5 个方面:

  ①首选口服给药:应尽量选择无创、简便、安全的给药途径;口服是首选给药途径,可酌情考虑透皮吸收、皮下注射或静脉输注等途径给药。

  ②按阶梯给药:根据疼痛程度按阶梯选择止痛药物。轻度疼痛选择对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎镇痛药,中度疼痛选择弱阿片类药物,如可待因、曲马多;重度疼痛选择强阿片类药物,如吗啡、羟考酮、芬太尼等。低剂量强阿片类药物也可用于治疗中度疼痛。

  ③按时给药:适于慢性持续性癌痛,按时给药后患者出现爆发性疼痛时,还应及时给予镇痛治疗,建议选择起效快的即释型药物。

  ④个体化治疗:制订止痛方案前应全面评估患者的一般情况,如基础疾病、心肝肾功能、伴随症状和合并用药等,选择适宜的药物和剂量。

  ⑤注意细节:镇痛治疗时的细节是指可能影响镇痛效果的所有因素。要重视疼痛评估获得的信息,要关注患者的心理、精神、经济状况、家庭及社会支持等因素。

  (2) 阿片类药物是癌痛治疗的核心药物:阿片治疗前应判断患者是否存在阿片耐受。对阿片耐受的判断参照美国食品药品监督管理局标准,即:患者目前至少每天口服吗啡 60 mg、氢吗啡酮 8 mg、羟考酮 30 mg、羟吗啡酮 25 mg、芬太尼透皮贴剂 25 μg/h 或其他等量的阿片类药物,连续服用时间至少为 l 周;不符合此标准视为阿片未耐受。

  在阿片类药物的选择上应注意:不用哌替啶控制癌痛;尽量选择纯受体激动剂;肾功能不全的患者避免应用吗啡镇痛。阿片镇痛治疗分为短效滴定阶段和长效维持阶段。短效滴定是阿片治疗的初始阶段,目的是尽快确定满意镇痛所需的阿片剂量。推荐按时给予短效阿片,初始剂量视患者有无耐受而定。此阶段还应按需给药缓解爆发痛,单次给药剂量按每天阿片总量的 10%~20% 计算,阿片未耐受者可按起始剂量给予。

  经阿片滴定实现疼痛缓解后,可将短效阿片转换为控缓释剂型,延长给药间隔,简化治疗。要积极防治阿片的不良反应。所有阿片使用者均需防治便秘,缓泻剂成分中至少包括刺激胃肠蠕动的成分,如番泻叶、比沙可啶等;镇痛治疗全程动态观察恶心呕吐、眩晕、瞻妄和呼吸抑制等副作用,一旦出现则积极干预。

  (3) 神经病理性疼痛的治疗:镇痛药物仅能缓解部分神经病理性疼痛。推荐采用强阿片类药物联合辅助药物治疗。可能有效的辅助药物包括:

  ①加巴喷丁:100~ 300 mg 口服,1 次 /d,逐步增量至 300~600 mg,3 次 /d,最大剂量为 3600 mg/d;

  ②普瑞巴林:75 mg 口服,2 次 /d,可增量至 150 mg,2 次 /d,最大剂量为 600 mg/d;

  ③三环抗抑郁药:如阿米替林,10-25 mg 口服,每晚 1 次,常用剂量为 25 mg,2 次 /d,可逐步增量至最佳治疗剂量,最大剂量为 150 mg/d;④美沙酮、氯胺酮对部分神经病理性疼痛有效。

  3.患者及其亲属的宣教:应告诉患者及亲属:镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容,忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物,罕见成瘾;要在医务人员指导下进行镇痛治疗,患者不能自行调整治疗方案和药物剂量;要密切观察疗效和药物的副作用,随时与医务人员沟通,定期复诊。

  (二)呼吸困难

  是晚期肿瘤患者最常见的症状之一。晚期肿瘤患者中 70% 可有呼吸困难,肺癌患者死亡前 90 010 有呼吸困难。呼吸困难是主观的呼吸不适感,患者的主诉是诊断的金标准。呼吸困难临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变,严重者还有濒死感,恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。

  应充分认识到肺癌患者呼吸困难的复杂性,尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗;慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素;上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置入支架等;胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。

  非药物治疗包括吸氧、呼吸锻炼、姿势和体位训练、心理疗法等,宜在症状出现的早期就予以实施。 阿片类药物是治疗癌症患者呼吸困难的最常用药物。及早给予阿片类药物,能减少患者的生理和心理负担,延长生存期。

  吗啡是首选药物,治疗呼吸困难时的使用方法与镇痛治疗一致。建议小剂量起始,按时给药,缓慢增量,严密观察和防治副作用。老年患者的增量更应谨慎。

  镇静剂是阿片以外的有效药物,有助于缓解急性或重度呼吸困难。

  六、诊疗流程和随访

  (一)肺癌诊疗流程

  肺癌诊断与治疗的一般流程见图 1。

  (二)随访

  对于新发肺癌患者应当建立完整病案和相关资料档案,诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血生化和血液肿瘤标志物检查、影像学检查和内镜检查等,旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。术后患者随访频率为治疗后 2 年内每 3-6 个月随访 1 次,2-5 年内每 6 个月随访 1 次,5 年后每年随访 1 次。

  二、EGFR-TKI 耐药处理共识

  小分子靶向药物是肺癌治疗史上的里程碑事件,但其无可避免的原发性和继发性耐药现象,成为进一步提高靶向药物疗效的瓶颈。2013 年3 月8~9 日,中国抗癌协会肺癌专业委员会和中国抗癌协会临床肿瘤学专业委员会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)联合主办了第十届“中国肺癌高峰共识会”,最终形成了非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)小分子靶向药物耐药处理共识[1]。近两年新的研究不断出现,对这一共识有了新的更新。

  共识一:EGFR 突变型肺癌,建议检测BIM

  治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。BIM 是BCL-2 蛋白家族成员,是活性最强的促凋亡蛋白之一。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)通过BIM 上调引起带有EGFR 突变的肺癌细胞的凋亡. 其中编码的BH3(the pro.apoptotic BCL-2 homology domain 3)被称为唯一的促凋亡蛋白。东亚人群中BIM 基因的2 号内含子存在缺失多态性。导致这一人群表达的是缺乏促凋亡活性的BIM 亚型(BH3 缺失),从而引起对EGFR TKI 的原发耐药或削弱TKI 的临床疗效。上海市肺科医院研究发现,12.8%(45/352)的患者缺乏BIM 的多态性,并且其对EGFR 的ORR 为25%,PFS 4.7m,多因素分析显示,BIM 多态性的缺失是EGFR 突变者预后差的一个独立预后因子[2]。韩国的团队也报道原发性耐药患者中有19% 的患者具有BIM 多态性[3]。Wu 等的研究显示,桩蛋白介导细胞内信号调节激酶ERK 活化,可通过BIM 的69 位丝氨酸和Mcl-1 的163 位苏氨酸磷酸化从而调节蛋白的稳定性,下调BCL-2 的表达和上升Mcl-1,从而克服EGFR 的耐药性[4]。

  共识二:根据分子标志物的个体化管理策略:对EGFR TKI 耐药的突变型肺癌,建议再活检明确耐药的具体机制

  Camidge 将EGFR TKI 耐药分为4 类,包括:①出现耐药突变,如T790M 突变;②旁路激活,如c-MET 扩增;③表型改变,如腺癌向小细胞肺癌转化,上皮细胞向间叶细胞转化(epithelial to mesenchymal transformation,EMT);④下游信号通路激活,如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药,通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药[5]。

  50% 的耐药机制是EGFR20 号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代(T790M),从而改变了ATP 的亲和性,导致EGFR TKI 不能有效阻断信号通路而产生耐药。也有一些研究支持T790M 突变具有选择性,经TKI 治疗敏感的克隆被杀灭,而含有T790M 突变的耐药克隆得以保留下来产生耐药。5%~20% 的EGFR TKI 耐药是由C-Met 所引起,C-Met 扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合,绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路,促使肿瘤细胞增殖,抑制凋亡[6]。另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。针对再活检所检测到的明确耐药靶点,可根据靶点再进行治疗。

  AZD9291 是第三代口服、不可逆的选择性EGFR 突变抑制剂。今年于NEJ 发表的文章显示,共253 例入组患者中,31 例患者参加了剂量爬坡实验,222 例参加了扩展实验,其中127 个可评价疗效的T790M 阳性患者中,RR 为61%,中位PFS9.6m。该研究提示AZD9291 对EGFR-TKI 耐药的患者(合并敏感性突变和T790M 突变)非常有效,FDA 授予该药有突破性进展,可作为一代TKI 药物耐药后治疗策略,估计可有50% 以上的EGFR-TKI 耐药患者受益[7]。另一种第三代的药物是 rociletinib( CO-1686),130 例入组患者中,T790M 阳性的患者ORR 为59%(95%CI 45~73)[8]。

  INC280 是一种高选择性口服小分子Met 抑制剂,2014 年的ASCO 会议显示入组的41 名患者中,有6 名出现了局部缓解,其中3 名在400mg BID 组,5 名在入组前接受过EGFRTKI药物的治疗,目前相关的Ⅰ/Ⅱ期临床研究均在进行中。Crizotinib 的作用靶点有EML4-ALK,ROS-1 和c-MET。最近吴一龙教授的团队研究显示,11 例c-MET 过表达的EGFR 继发性耐药的患者接受了Crizotinib 联合EGFR-TKI 治疗,RR率为45.5%,SD 率54.4%。提示其过表达的c-MET 的患者接受Crizotinib 联合治疗是个不错的策略[9]。Cabozantinib 联合厄洛替尼也在进行相似的研究。

  共识三:区分患者不同的进展方式予以不同治疗方式

  如出现局部进展,有增大或出现1~2 处新的非靶病灶,没有症状或症状没有变化,可认为属于癌基因成瘾,此阶段停药可能会出现疾病暴发进展,因此可以继续靶向治疗联合局部治疗,美国Colorado 大学将适合局部治疗的情况归纳为:适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展;颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展[10]。如出现广泛进展,则可以根据IMPRESS 研究的结果,一线耐药进展后不再给予TKI,而是单用化疗。

  IMPRESS 研究是第一项且唯一一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期全球多中心临床试验,结果在2014 年的ESMO 会议发表,71 个中心共入组265 例一线吉非替尼治疗后进展的EGFR+ 的局部晚期/ 转移性NSCLC 患者,随机接受培美曲塞/ 顺铂两药化疗联合吉非替尼或安慰剂。吉非替尼治疗组对比对照组PFS 并无显著改善(HR 0.86,95%CI 0.65~1.13,P=0.273);中位PFS 均为5.4 个月。OS 数据暂不成熟(33% 患者死亡),初步结果显示对照组较吉非替尼治疗组具有更好OS(HR 1.62,95%CI 1.05~2.52,P=0.029)[11]。虽然这项研究的结果是阴性的,但临床意义不容忽视,双药化疗应继续作为一线吉非替尼耐药后疾病进展患者的标准治疗。这一结果将帮助医生的日常临床实践。但是这项研究设计时并未考虑到EGFR-TKI 获得性耐药的机制及EGFR-TKI 治疗后复杂的进展模式,例如是缓慢进展、局部进展还是广泛进展等,另一个可能存在的不足之处在于进展后选择了双药化疗联合靶向药物,导致联合治疗组较单用化疗组胃肠道毒性反应发生率更高。EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 不是单一疾病,而是多种多样,采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。

  共识四:根据临床表现的治疗管理策略

  ASPIRATION 试验中,EGFR 突变的肺癌患者应用厄洛替尼进行治疗,第一个无疾病进展生存(PFS)的节点是由RECIST 标准来定义的。第二个PFS 的节点是由医生来决定停止药物来定义的。共纳入了207 名患者,其中93 例最终还是在进展后继续进行了治疗。这部分患者第一个PFS 节点的中位数为11 个月;第二个PFS 节点为14.1 个月,意味着如果患者在进展后继续服用TKI 的话,无疾病进展生存有3.1 个月的获益[12]。这是一个非常具有个性化的决定,许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物,在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。改变治疗方案时,要在对药物的耐受性和患者是否有症状的基础上进行的个性化选择。

  小结

  2014 年,Sacher 发表文章指出在患者出现EGFR 耐药后,考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法:①是否是具有临床意义的进展?如有进展为惰性和无症状性进展,可以继续使用TKI,并且监测疗效失败的临床证据;②进展是否为局限性?如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI 联合姑息性放疗;③是否可进行再活检?可考虑进行再活检明确耐药机制,如细胞类型的转换或者T790M 突变;④是否可以参加临床研究?强烈推荐参加;⑤化疗联合TKI 或者单用化疗[13]。但是,同一患者可能存在多种耐药机制,由于肿瘤的异质性,EGFR T790M 和MET 在不同转移部位表现也不同;重复组织活检的挑战:克服耐药的治疗策略不一定对所有耐药患者均有效;如何无创而动态精准的识别患者的耐药机制,血液循环DNA 检测有助于动态检测;如何确定检测的cut-off 值,如C-met 的检测方法和检测值;是否可以耐药后联合免疫治疗如PD-1/PD-L1 抗体,这些问题都是目前解决耐药的热点并且研究均在进行中。

  (作者:周彩存 上海市肺科医院)

  三、小细胞肺癌化疗的现状及进展

  小细胞肺癌(SCLC)是一种侵袭性强的恶性神经内分泌肿瘤,其自然病史的独特特点为倍增时间短、高增长率和早期容易发生广泛转移。虽然SCLC为一种放化疗敏感的疾病,但其通常在初始治疗后很快复发,只有6%的患者可以从确诊时活过5年。这一疾病因其治疗方面缺乏显著的改善已经引起人们的注意:在引进铂-依托泊苷双药后的近四十年中,治疗方案的选择一直保持不变,患者存活率基本没有改善。SCLC已经被描述为一种顽固的癌症,迫切需要快速的进步。

  小细胞肺癌药物治疗现状

  依托泊苷和铂类两药联合

  美国退伍军人医院分期系统将小细胞肺癌(SCLC)分为局限期(LS-SCLC)和广泛期(ES-SCLC)。不管是局限期还是广泛期,依托泊苷和铂类(顺铂/卡铂)两药联合化疗方案仍是SCLC的一线标准化疗方案,这一方案最早起源于1982~1985年美国东南癌症研究组的随机对照研究,30年来尚未有其他方案能替代其地位。在临床治疗中,常用卡铂替代顺铂以降低呕吐、神经毒性和肾毒性的风险,一项包含 4 个随机研究的荟萃分析通过比较SCLC一线治疗中EP方案(依托泊苷+顺铂)与EC(依托泊苷+卡铂)方案,证实两者疗效相似。

  伊立替康

  由于一项日本的Ⅲ期临床试验结果,伊立替康曾经成为研究者的焦点,该研究结果显示了在ES-SCLC患者中与EP 方案相比IP方案(伊立替康+顺铂)表现出明显的生存获益。然而,随后美国 2 项大规模Ⅲ期临床试验却显示两者的有效率及总生存率没有显著性差异。上述研究结果的不同引发了对东西方人群对化疗药物的反应差异的关注与思考。伊立替康联合卡铂方案在SCLC治疗中同样受到重视。Hermes A等通过一项随机对照的Ⅲ期临床试验发现与EC方案(卡铂+口服依托泊苷)组相比,IC方案(伊立替康+卡铂)组中位总生存数略有提高(8.5 vs 7.1 个月, P=0.04)。因此IC方案成为ES-SCLC可选择方案之一。

  随着第三代化疗药物及新型药物的出现,研究者不断在ES-SCLC患者治疗中探索许多其他方案,企图通过在标准的两药联合方案中加入第三种药物、运用剂量强化方案、维持治疗或交替使用无交叉耐药的化疗方案等策略来延长SCLC患者生存,但与标准方案相比,目前几乎都没有证据显示更多的获益。

  托泊替康

  尽管SCLC对化疗非常敏感,EP/EC方案的有效率高,但缓解期短,多数患者一线治疗后很快出现复发或进展,这与肿瘤细胞很快产生耐药有关。后续治疗药物包括紫杉醇、多西他赛、拓扑替康、伊立替康、长春瑞滨、吉西他滨、异环磷酰胺、替莫唑胺等。在与众多方案比较的研究中,单药托泊替康在SCLC二线治疗中表现出更为好疗效,目前唯一被美国FDA批准用于SCLC二线治疗的药物。我们初步研究二线治疗伊立替康的疗效更好些。

  小细胞肺新型化疗药物治疗进展

  托泊替康、伊立替康等化疗药物及适形放射治疗等的应用,均未显著改变SCLC治疗现状,SCLC的5年生存率仍<5%,迫使我们开发新的药物,打破了目前SCLC治疗的窘态带来了希望。

  洛铂

  洛铂是第三代铂类药物,抗瘤谱广,抗瘤活性与顺铂相当,且无交叉耐药性,毒性与卡铂类似。临床上由于部分患者对顺铂的胃肠道反应、骨髓抑制、肾毒性等毒副作用无法耐受,常易导致治疗失败。因此国内外很多研究者将洛铂代替顺铂用于治疗SCLC。但目前尚无一致的试验结果证明其疗效及毒副作用较顺铂有显著改善,能否作为SCLC的一线药物仍需大规模研究进一步证实。

  由我国14家研究中心参加的一项动态随机、平行对照、多中心临床研究(HNCA002)对比了EL方案(依托泊苷+洛铂)与EP方案(依托泊苷+顺铂)一线治疗广泛期小细胞肺癌的有效性与安全性,研究表明,对于既往未接受治疗的ES-SCLC患者,EL的PFS不劣于EP,EL耐受性优于EP。

  氨柔比星

  氨柔比星是第三代合成蒽环类类似物,多项研究表明该药在复发或难治性小细胞肺癌的治疗具有良好的前景,3~4 级毒性和中性粒细胞减少常见。2002年在日本已被批准应用于SCLC的治疗。中国的Ⅲ期研究显示对于既往未接受治疗的ES-SCLC患者,AP(氨柔比星+顺铂)方案的OS不劣于EP方案(依托泊苷+顺铂)。而在JCOG0509 研究中AP(氨柔比星+顺铂)与IP(伊立替康+顺铂)两方案对比发现,AP较IP疗效差。因此,该方案仍是日本ES-SCLC的标准治疗方案,这可能由于氨柔比星作为IP方案失败后的挽救治疗的疗效成为IP组更加获益的原因。

  吡铂

  吡铂(picoplatin)是一种针对铂类药物耐药研发的新型铂类化合物,其神经毒性和肾毒性更小。Eckardt JR等在77例顺铂治疗失败的SCLC患者中应用单药吡铂(150 mg/m2,每3周重复1次)治疗,有效率及PFS等方面均获益,在可评价的72例患者中,部分缓解3例 (4%), 稳定33例(43%),进展36 (47%);中位PFS为9.1周,中位OS为26.9周,主要毒性反应为骨髓抑制。

  在2010年ASCO年会上Ciuleanu报道的一项入组了401例SCLC患者的Ⅲ期随机临床研究(SPEAR),结果显示吡铂可延长耐药型复发SCLC患者的生存期,且耐受性良好。该研究进一步支持吡铂作为SCLC铂类治疗失败后的二线用药。

  苯达莫司汀(Bendamustine)

  苯达莫司汀是一种双功能基烷化剂,既往多单药或联合其他药物用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、乳腺癌等疾病的治疗。Schmittel A进行的Ⅱ期临床试验表明在一线化疗后复发患者中Bendamustine单药显示出29%的反应率和>2个月的缓解期,中位PFS达4个月,中位生存期(mOS)达为7个月,证明该药二线治疗复发SCLC有一定的疗效。

  2011年ASCO年会上公布的一项SCLC二线或三线治疗应用苯达莫司汀单药的开放的、多中心、Ⅱ期临床研究(n=28)结果显示,在可以评价疗效的19例患者中,其中7例部分缓解(PR),7例稳定(SD),5例进展(PD),中位疾病进展时间(TTP)为2.5个月,初步显示了单药苯达莫司汀二、三线治疗SCLC的疗效和良好的耐受性。

  贝洛替康

  贝洛替康是一种拓扑异构酶Ⅰ抑制剂。Jeong等在亚洲进行的一项Ⅱ期临床研究中,将贝洛替康单药(0.5 mg/m2,第1~5天)用于治疗含伊立替康化疗初治失败的复发性SCLC患者。结果显示,ORR为22%,TTP为4.7个月,mOS达13.1个月,最常见的不良反应为3~4度中性粒细胞减少(93%)和血小板减少(48%),有1例死于治疗相关性肺炎。(作者:郭其森 管燕 山东省肿瘤医院内科)

  鉴于化疗已经达到的稳定治疗水平,研究人员已经研究了许多新型治疗方法希望可以改善疗效。不幸的是,虽然通常这些试验是基于当时存在的数据合理设计的,但一般情况下,这些试验的结果都不太好。基因组和其他的蛋白质研究、高通量药物筛选和通路特异性研究为这种恶性疾病提供了新的见解和潜在的治疗靶点。基于上述发现的建树和继续关注这一疾病的生物学特点来设计进一步的研究可能会使SCLC患者的疗效改善。

  四、未来肺癌治疗模式预测

 
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